Opóźnione dojrzewanie i hipogonadyzm powodowany przez mutacje w genie-podjednostki hormonu folikulotropowego czesc 4

Sekwencjonowanie DNA ujawniło, że allel odziedziczony po matce zawierał delecję 2 pz (TG) w kodonie 61 (Val61X), podczas gdy allel odziedziczony po ojcu zawierał mutację missense, która zmieniła cysteinę (TGT) na glicynę (GGT) w kodon 51 (Cys51Gly) (Figura 2A). Proband miał oba zmutowane allele, wskazując na złożoną mutację heterozygotyczną w genie podjednostki . FSH. Jej siostra (przedmiot II-2), przyrodnia siostra (przedmiot II-4) i przyrodni brat (przedmiot II-3) były heterozygotami pod względem ojcowskiej mutacji missense i normalnego allelu (ryc. 1B). Pełna siostra probanda miała dwoje dzieci, a jej przyrodnia siostra miała troje dzieci. Jej przyrodni brat miał normalne dojrzewanie, a wyniki jego analizy nasienia były prawidłowe (118 milionów plemników na mililitr, z 80% ruchliwością), ale nie próbował ojcu dziecka. Ekspresja zmutowanych genów .-podjednostki Fsh w Vitro
Każda z mutacji genu podjednostki FSH ulegała ekspresji w stabilnie transfekowanych komórkach jajnika chomika chińskiego. Zarówno normalne geny podjednostek a jak i prawidłowe lub zmutowane geny podjednostki P umieszczono w jednym wektorze w celu zapewnienia koekspresji genów. Podobne poziomy mRNA kodujących podjednostki . i . w liniach komórkowych eksprymujących dziki FSH lub zmutowany FSH potwierdzono przez PCR z odwrotną transkryptazą (dane nie przedstawione). FSH typu dzikiego był łatwo wykrywalny (6,8 mIU na mililitr) w pożywce hodowlanej w teście immunoradiometrycznym, podczas gdy nie wykrywano zmutowanego FSH (<0,11 mIU na mililitr) (Figura 2C). W testach biologicznych pożywki hodowlanej z komórkami wyrażającymi ludzki receptor FSH wykryto 15 FSH typu dzikiego (5,7 mUU na mililitr), ale zmutowany FSH nie był (<4 mIU na mililitr).
Dyskusja
Mutacje w genach hormonów glikoproteinowych rzadko powodują niedobory hormonu luteinizującego, FSH lub tyreotropiny.1 Niemniej jednak, te naturalnie występujące nokauty genów ujawniają się, ponieważ pomagają zdefiniować fizjologiczne role tych hormonów, a mutacje mogą wyznaczać ważne domeny strukturalne w obrębie hormony. W rodzinie, którą opisujemy, proband był heterozygotą złożoną dla dwóch mutacji w genie podjednostki . FSH, z których każdy wyklucza skuteczną syntezę i funkcję FSH, powodując wyizolowany niedobór tego hormonu.
Proband miał kliniczne i laboratoryjne dowody ciężkiego niedoboru estrogenu. Stężenia hormonu luteinizującego w surowicy zostały odpowiednio zwiększone, co wskazuje na normalne dojrzewanie osi podwzgórze-przysadka-gonady. Kliniczne cechy probanda są podobne do cech innej młodej kobiety z genetycznie potwierdzonym izolowanym niedoborem FSH.6 Kobieta ta poczęła po wywołaniu owulacji egzogennym FSH, potwierdzając, że dysfunkcja jajników była spowodowana niedoborem FSH. Ma homozygotyczną mutację w genie podjednostki . FSH, która była identyczna z mutacją przesunięcia ramki (Val61X) występującą w jednym ze zmutowanych alleli naszego pacjenta. Chociaż nie ma znanego związku, rodziny te mogą pochodzić od wspólnego założyciela. W przeciwieństwie do członków rodziny opisanych przez Matthewsa i wsp., 6 z pięciu heterozygot (cztery z mutacją missense i jedna z mutacją delecyjną) w spokrewnionych przez nas rodzinach były bezpłodne (ryc. 1B)
[hasła pokrewne: busulfan, bromazepam, monoderma ]
[więcej w: bazofile poniżej normy, ginekolog kraków ruczaj, bliznowiec po operacji ]